prostata.de: Wissen

Hauptmenü

Bei fortgeschrittenem Prostatakrebs kann eine der vielen Formen des Androgenentzugs helfen. Er erfolgt meist mit einem LH-RH-Analogon, manchmal in Kombination mit einem Antiandrogen.

Das Wachstum und die Funktion normaler Prostatazellen sind abhängig von den Androgenen (männlichen Geschlechtshormonen); ohne diese sterben sie ab. Die Androgene, deren Hauptvertreter das Testosteron ist, werden zum größten Teil in den Hoden unter dem Einfluss der Hormone LH-RH und LH gebildet. Ein kleiner Teil stammt auch aus den Nebennieren (Näheres zu allen genannten Hormonen s. unter Geschlechtshormone).

Auch für das Wachstum bösartiger Prostatazellen spielen Androgene eine wichtige Rolle (s. Ursachen des Prostatakarzinoms). Dass die Krebstherapie durch ihre Absenkung einen positiven Effekt bei fortgeschrittenem Prostatakrebs hat, wurde 1941 erstmals beschrieben, und Huggins bekam später den Nobelpreis für diese Entdeckung. Zu erreichen ist das Ziel auf zwei Wegen, die man beide als Androgenentzug (oder ADT = Androgendeprivationstherapie) bezeichnet, unabhängig von der noch vorhandenen Androgenmenge: Entweder durch Absenken der Androgenproduktion mittels Orchiektomie, LH-RH-Analoga, LH-RH-Antagonisten und Östrogenen oder aber durch Hemmung der Androgenwirkung mit Antiandrogenen und 5-alpha-Reduktase-Hemmern (alle siehe nächste Abschnitte).

Wirkung einer Hormontherapie bei Prostatakrebs.

Eingesetzt wird die Hormontherapie hauptsächlich bei fortgeschrittenem Prostatakrebs, das heißt bei einem lokal fortgeschrittenen Karzinom (T3-4, Prostatakapsel durchbrochen) oder bei Metastasen (N1 oder M1, in örtlichen Lymphknoten oder an anderen Stellen; zum TNM-System s. Wachstum und Ausbreitung). Daneben kann sie infrage kommen bei einem lokal begrenzten Tumor (T1b-2), entweder alleine bei Patienten, bei denen weder eine radikale Prostatektomie noch eine Strahlentherapie möglich ist, oder in Kombination mit einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie.

Bilaterale Orchiektomie

Hierunter versteht man die Entfernung beider Hoden, die chirurgische Kastration. Sie ist die älteste Form der Hormontherapie und wird heute überwiegend als subkapsuläre Orchiektomie durchgeführt, als Ausschälung des Androgen-produzierenden Gewebes unter Belassung von Hodenhüllen und Nebenhoden. Dadurch sinkt der Testosteron-Blutspiegel auf das so genannte Kastrationsniveau von weniger als 50ng/ml.

Vorzüge sind die geringen Kosten, der relativ einfache Eingriff, die rasche und dauerhafte Hormonsenkung sowie die geringe Notwendigkeit häufiger Arztbesuche. Als Nachteile gelten die im Vergleich zum medikamentösen Androgenentzug (s. nächste Abschnitte) größere psychische Belastung und die Tatsache, dass der Eingriff irreversibel, das heißt nicht rückgängig zu machen ist. Er kommt deshalb heute nur noch in Sonderfällen zum Einsatz (z.B. zur raschen Linderung von Schmerzen durch Metastasen).

Die Nebenwirkungen der Hormonsenkung fasst man unter dem Begriff Androgenentzugssyndrom zusammen. Am häufigsten sind:

	Hitzewallungen (engl. hot flush, hot flash) und Schweißausbrüche. Behandlung: Medikamente (z.B. Cyproteronacetat, ein Antiandrogen, s. auch unten)
	Verlust der Libido („Lust“)
	Erektionsstörungen. Behandlung s. erektile Dysfunktion
	Schmerzen und Vergrößerung (Gynäkomastie) der Brustdrüse. Behandlung: Medikamente, ggf. Operation
	Gewichtszunahme und Muskelabbau. Behandlung: Bewegung, Training
	Blutarmut (Anämie); kann unter anderem zu Schwäche, Müdigkeit und Luftnot führen. Behandlung: Medikamente
	Knochenabbau (Osteoporose); erhöht das Risiko für Knochenbrüche. Behandlung: Training, Kalzium, Vitamin D, Medikamente

LH-RH-Analoga

Das natürliche LH-RH wird nur alle 1,5-4 Stunden (pulsatil, wie ein Puls) aus dem Hypothalamus (Teil des Zwischenhirns) freigesetzt und stimuliert so die Hypophyse (Hirnanhangdrüse) zur Ausschüttung von LH, das wiederum die Androgenproduktion in den Hoden anregt (s. dazu auch Geschlechtshormone).

LH-RH-Analoga sind Medikamente, die gleich wirken wie LH-RH (analog zu diesem), weshalb man sie auch LHRH-Agonisten (Wettbewerber) nennt. Ihre kontinuierliche Anwendung führt zunächst zu einer Entleerung von LH aus der Hypophyse und damit zu einem Anstieg des Androgenspiegels (flare-up-Phänomen, nach 2-3 Tagen für etwa 7 Tage). Wegen der Dauerstimulation der Hypophyse kommt es dann jedoch zur so genannten medikamentösen Kastration: Die LH-RH-Rezeptorenzahl der Hypophyse nimmt ab, so dass sie gegen LH-RH unempfindlich wird, die Freisetzung von LH abfällt und der Androgenspiegel nach 2-4 Wochen auf Kastrationsniveau sinkt.

Die Wirkstoffe (Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, Buserelin) werden in Form von Depots unter die Haut gespritzt. Alle Präparate weisen ähnliche oder gleiche Wirkqualitäten auf. Sie unterscheiden sich jedoch in der Wirkdauer des Depots (ein, zwei, drei oder sogar sechs Monate) und damit in der Zahl der pro Jahr nötigen Spritzen. Daneben gibt es Unterschiede in der Darreichungsform (z.B. flüssige Suspension oder festes Stäbchen = Implantat), die die Dicke der zum Spritzen nötigen Nadel bestimmt. Wegen des anfänglichen Androgenanstiegs sollte in den ersten 2-4 Wochen zusätzlich ein Antiandrogen (s.u.) gegeben werden, vor allem bei weit fortgeschrittenem Tumor.

Die Behandlung mit LH-RH-Analoga gilt heute als Standard bei allen Formen der Hormontherapie (s.u.; Ausnahme: minimale Androgenblockade). Sie ist im Vergleich zur Orchiektomie gleich wirksam, im Gegensatz zu dieser jedoch reversibel (rückgängig zu machen), das heißt nach Absetzen der LH-RH-Analoga kommt die Androgenproduktion bei den meisten Männern wieder in Gang. Zusätzlich entfällt die mit der Entfernung der Hoden verbundene psychische Belastung. Ansonsten sind die möglichen Nebenwirkungen vergleichbar (s.o. unter Orchiektomie).

LH-RH-Antagonisten

Diese neuen Medikamente sind die „Gegenspieler“ des natürlichen LH-RH: Sie blockieren dessen Rezeptoren an der Hypophyse. Nach ersten Studien scheinen sie gleich wirksam zu sein wie LH-RH-Analoga. Im Unterschied zu diesen haben sie keinen anfänglichen Androgenanstieg, aber einen schnelleren Abfall der Androgene auf Kastrationsniveau zur Folge. Ihr Einsatz ist derzeit sehr begrenzt, auch wegen möglicher schwerer Allergien und des Fehlens von Langzeitergebnissen. Die sonstigen Nebenwirkungen dürften denen der LH-RH-Analoga und Orchiektomie entsprechen (s. dort).

Östrogene

Östrogene (weibliche Geschlechtshormone) werden in geringer Menge auch beim Mann gebildet und sind für seinen Köper sehr wichtig (s. auch Geschlechtshormone). In höherer Dosis zur Behandlung eingesetzt, wirken sie über verschiedene Mechanismen, unter anderem über eine Hemmung der LH-RH-Freisetzung und somit eine Senkung des Androgenspiegels auf Kastrationsniveau nach 3-9 Wochen. Sie waren die erste Möglichkeit der medikamentösen Kastration als Ersatz für die Orchiektomie und erwiesen sich als gleich wirksam. Neben den erwarteten Nebenwirkungen (s. Orchiektomie) traten jedoch dosisabhängig auch solche des Herz-Kreislauf-Systems auf, so dass man sie heute kaum noch verwendet.

Seit einigen Jahren werden wieder Studien durchgeführt, beispielsweise mit neuen Wirkstoffen und anderer Darreichungsform. Grund dafür sind die möglichen Vorteile der Östrogene, darunter der geringere Knochenabbau und ihre Wirksamkeit beim Androgen-unabhängigen Prostatakarzinom (s. unten). Zur dessen Behandlung dient auch Estramustinphosphat, bei dem ein Östrogen an ein Zytostatikum gekoppelt ist (s. Chemotherapie).

Antiandrogene

Alle Antiandrogene blockieren die Rezeptoren der Androgene an den Zielzellen und verhindern so deren Wirkungen. Sie werden als Tabletten verabreicht und nach ihrer Struktur in steroidale und nicht steroidale Antiandrogene unterteilt:

Steroidale Antiandrogene: Neben der Blockierung der Androgenwirkung hemmen sie auch die LH-Freisetzung aus der Hypophyse und senken so den Androgenspiegel. Von den verfügbaren Wirkstoffen ist das Cyproteronacetat (CPA) am besten untersucht: Der Spiegel fällt rasch auf etwa ein Viertel, aber nicht auf Kastrationsniveau. Dennoch sind die Nebenwirkungen ähnlich wie bei der Orchiektomie (s. dort), wobei die Gynäkomastie nur selten auftritt, es aber zusätzlich zur Beeinträchtigung des Herz-Kreislauf-Systems und der Leber kommen kann. CPA alleine scheint etwas schwächer wirksam zu sein als LH-RH-Analoga und Orchiektomie, aber gleich wie nicht steroidale Antiandrogene. Eingesetzt wird es vor allem zu Beginn einer LH-RH-Analoga-Therapie (wegen des anfänglichen Androgenanstiegs, s.o.) sowie - in geringerer Dosis - zur Verhinderung von Hitzewallungen bei anderweitiger Hormontherapie.

Nicht steroidale Antiandrogene (Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid): Sie blockieren ausschließlich die Wirkung der Androgene, auch jene am Gehirn, die ihre eigene Produktion bremst (s. auch Geschlechtshormone). Ihr Blutspiegel kann deshalb leicht steigen, bleibt aber meist gleich. Die Nebenwirkungen unterscheiden sich von denen der Orchiektomie (s. dort) und der anderen Medikamente: Libido, Erektion, körperliche Leistung und Knochendichte sollen meist nicht beeinträchtigt werden. Häufig kommt es aber zu Hitzewallungen sowie zu Schmerzen und Vergrößerungen der Brustdrüse, so dass eine vorbeugende Bestrahlung der Brustdrüse zu erwägen ist. Weitere Nebenwirkungen (z.B. Leberfunktionsstörung, Durchfall) hängen vom Wirkstoff ab. Verwendet werden diese Medikamente vor allem als Monotherapie, zur minimalen und maximalen Androgenblockade (alle s.u.) sowie zu Beginn einer LH-RH-Analoga-Therapie (s.o.).

5-alpha-Reduktase-Hemmer

Diese Wirkstoffe (z.B. Dutasterid, Finasterid; engl. five-alpha-reductase inhibitors, 5ARIs) hemmen das Enzym 5-alpha-Reduktase, das Testosteron in das wesentlich stärker wirksame DHT (Dihydrotestosteron) umwandelt, auch in den Prostatazellen (s. auch Geschlechtshormone). Da Männer mit einem angeborenen Defekt dieses Enzyms anscheinend nie Prostatakrebs bekommen, wurden diese Stoffe auf ihre Wirksamkeit bei solchen Tumoren untersucht. Verwendet werden sie gelegentlich in Kombination mit LH-RH-Analoga, zur Triple-Therapie (s.u. unter maximale Androgenblockade) und zur minimalen Androgenblockade (s.u.), als alleinige Therapie eignen sie sich wohl nicht. Ein bekanntes Einsatzgebiet ist weiterhin die gutartige Prostatavergrößerung (s. Medikamente zur BPS-Behandlung).

Monotherapie zum Androgenentzug

Als Standard gilt derzeit, zu Anfang nur ein Verfahren anzuwenden (Monotherapie), und zwar in Form eines kontinuierlichen Androgenentzugs mit einem LH-RH-Analogon, nur selten mittels Orchiektomie. Wegen der Nebenwirkungen, auch bezüglich der Beeinträchtigung der Sexualfunktion, wurden andere Behandlungsmöglichkeiten untersucht wie die minimale Androgenblockade sowie der intermittierende und aufgeschobene Androgenentzug (s. nächste Abschnitte). Auch eine Monotherapie mit nicht steroidalen Antiandrogenen kann infrage kommen, jedoch nur bei einem lokal fortgeschrittenen Tumor mit hohem Progressionsrisiko (Gefahr des Fortschreitens der Erkrankung), also solange keine Metastasen vorliegen.

Minimale Androgenblockade

Hierbei werden zeitgleich oder nacheinander ein nicht steroidales Antiandrogen und ein 5-alpha-Reduktase-Hemmer gegeben, um die Auswirkungen auf die Sexualfunktion möglichst gering zu halten. Dieses Verfahren, das man auch periphere Androgenblockade nennt, ist noch Gegenstand der Forschung.

Maximale Androgenblockade

Die maximale Androgenblockade (MAB) bezeichnet man auch als komplette Androgenblockade (engl. complete androgen blockade, CAB). Dabei wird nicht nur die Androgenproduktion in den Hoden ausgeschaltet, sondern auch die Wirkung der restlichen, in den Nebennieren gebildeten Androgene blockiert (5-10%, s. auch Geschlechtshormone). In der Regel beinhaltet die MAB eine Kombination aus einem LH-RH-Analogon und einem nicht steroidalen Antiandrogen. Die bisherigen Studien weisen auf einen kleinen Überlebensvorteil im Vergleich zur Monotherapie hin, jedoch um den Preis einer höheren Nebenwirkungsrate und damit einer geringeren Lebensqualität. Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit noch minimaler Metastasierung scheinen den größten Vorteil zu haben.

Triple-Therapie (von engl. triple = dreifach): Umstrittene Behandlung mit einer Kombination aus LH-RH-Analogon, nicht steroidalem Antiandrogen und 5-alpha-Reduktase-Hemmer, wobei man die ersten beiden nach dem Ansprechen auf die Therapie weglässt und bei Fortschreiten des Tumors wieder gibt, also intermittierend einsetzt.

Kontinuierlicher oder intermittierender Androgenentzug?

Die Wirkung des kontinuierlichen Androgenentzugs (engl. continuous androgen deprivation, CAD) lässt mit der Zeit nach, der Tumor wird Androgen-unabhängig (s. auch unten). Der intermittierende (zeitweise unterbrochene) Androgenentzug (engl. intermittent androgen deprivation, IAD), der naturgemäß nach einer Orchiektomie nicht mehr möglich ist, hat zum Ziel, diese Zeit zu verlängern und zugleich die Nebenwirkungen zu vermindern.

Dazu werden zunächst eine untere und eine obere Grenze für den PSA-Wert festgelegt (meist 4ng/ml und 10ng/ml). Dann erfolgt ein Androgenentzug, bis der PSA-Wert die untere Grenze erreicht hat (meist nach 6-9 Monaten). Sollte der Wert wieder ansteigen und die obere Grenze überschreiten, wird die Therapie fortgeführt.

Dabei bleibt im Schnitt die Hälfte der Zeit therapiefrei. Dies bedeutet Pausen von etwa 9 Monaten, in denen der Androgenspiegel wieder ansteigt; er normalisiert sich meist nach drei Monaten (8-26 Wochen). Dadurch gehen die Nebenwirkungen zurück, die Lebensqualität steigt, und die Sexualfunktion kann wieder das zuvor gewohnte Niveau erreichen.

Derzeit gilt der intermittierende Androgenentzug als ähnlich wirksam wie der kontinuierliche. Einige wichtige Fragen sind allerdings noch ungeklärt, zum Beispiel welche PSA-Grenzwerte festzulegen sind, welche Form der Hormontherapie sich am besten eignet, in welchen Fällen (z.B. Tumor lokal fortgeschritten, metastasiert oder nach radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie wieder aufgetreten) das Ansprechen besonders gut oder schlecht ist, ob das Auftreten der Androgen-Unabhängigkeit tatsächlich verzögert wird und ob in den Pausen andere Medikamente gegeben werden sollten.

Voraussetzung für den intermittierenden Androgenentzug ist ein gutes anfängliches Ansprechen des Tumors auf die Therapie. Zudem müssen regelmäßige Kontrollen in den Pausen gewährleistet sein, so dass der PSA-Wert verfolgt und die Therapie rechtzeitig wieder eingeleitet werden können.

Sofortiger oder aufgeschobener Androgenentzug?

Der optimale Zeitpunkt zum Beginn einer Hormontherapie ist bislang noch nicht sicher geklärt. Es stellt sich insbesondere die Frage, ob diese bei lokal fortgeschrittenem Tumor und bei Metastasen, die noch keine Krankheitszeichen verursachen, gefahrlos aufgeschoben werden kann, um die Nebenwirkungen der Therapie vorerst zu vermeiden. Derzeit sprechen die meisten Studien für einen sofortigen Androgenentzug, vor allem bei Metastasen in den örtlichen Lymphknoten (N1) oder Fernmetastasen (M1; zum TNM-System s. Wachstum und Ausbreitung). Für Patienten mit einem lokal fortgeschrittenem Tumor, die bestrahlt werden, gilt der Vorteil der sofortigen Hormontherapie als nachgewiesen.

Unterstützende Hormontherapie

Hierunter versteht man eine Hormontherapie (HT), die im Zusammenhang mit einer anderen Erstbehandlung eingesetzt wird, in der Regel mit der radikalen Prostatektomie oder der Strahlentherapie. Nach ihrem Beginn unterscheidet man drei Formen: Die neoadjuvante HT (von lat. adjuvare = helfen, unterstützen) startet schon vor der Erstbehandlung, die konkomitante HT begleitet diese und die adjuvante HT erfolgt erst gegen deren Ende oder anschließend.

Ob eine unterstützende Hormontherapie erforderlich ist und mit welcher Methode sie durchgeführt wird, richtet sich nach der Art der Erstbehandlung und den individuellen Befunden (z.B. Art und Ausbreitung des Tumors, Befall von Lymphknoten). Eine genaue Ausführung würde an dieser Stelle zu weit führen.

Hormontherapie bei PSA-Wiederanstieg

Aus noch unbekannten Gründen schreitet das Prostatakarzinom trotz der primären (ersten) Hormontherapie nach einigen Jahren fort, erkennbar an einem Wiederanstieg des PSA-Werts oder auch am Auftreten von Krankheitszeichen, meist Knochenschmerzen. Weil dies bei unterdrücktem Androgenspiegel geschieht, bezeichnet man es als Androgen-unabhängiges Prostatakarzinom. Dennoch sollte eine zu diesem Zeitpunkt in der Regel bereits begonnene LH-RH-Analoga-Therapie ununterbrochen fortgeführt werden.

Solche Tumoren sprechen meist noch auf Änderungen der Hormontherapie und andere hormonwirksame Medikamente an. Als Ansprechen gilt ein PSA-Abfall um mindestens die Hälfte, je nach Befunden werden dazu auch andere Kriterien wie der Rückgang von Beschwerden herangezogen. Das weitere Vorgehen ist meist wie folgt (in Klammern stehen jeweils die Ansprechrate als PSA-Abfall um mehr als 50% und die mittlere Ansprechdauer):

	Maximale Androgenblockade (sofern noch nicht erfolgt) mit einem LH-RH-Analogon (bzw. mittels Orchiektomie) und einem Antiandrogen (60-80%, 4-6 Monate)
	Maximale Antiandrogendosis (sofern noch nicht erfolgt, 25-40%, 4-6 Monate)
	Absetzen des Antiandrogens (30-40%, 5-6 Monate); diese Wirkung nennt man Antiandrogen-Entzugssyndom, der Mechanismus ist noch unklar; eventuell bereits gleichzeitige Gabe von Ketoconazol
	Weitere hormonwirksame Medikamente (z.B. Aminogluthetimid, Ketoconazol, Östrogene, Kortikosteroide; 40-60%, 4-8 Monate; evtl. Somatostatin-Analoga)
	Chemotherapie (s. nächster Artikel)

Spricht der Tumor nicht mehr auf diese Maßnahmen an, gilt er als hormonrefraktäres (Hormon-unempfindliches) Prostatakarzinom (HRPC). Er sollte nur so genannt werden, wenn der Androgenspiegel zu Beginn der Hormontherapie auf Kastrationsniveau lag, der PSA-Wert zweimal im Abstand von zwei Wochen um mindestens 50% über den Nadir (Tiefpunkt) angestiegen ist, das Antiandrogen für mindestens 4 Wochen abgesetzt oder ein hormonwirksames Medikament gegeben wurde und sich Tumor oder Metastasen weiter ausgebreitet haben. Gelegentlich wird schon ein Androgen-unabhängiger Tumor als HRPC bezeichnet.

Ergebnisse und Prognose

Bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom hat die Hormontherapie nach derzeitigem Kenntnisstand folgende Wirkungen: Sie verzögert die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, verhindert schwere Komplikationen des Tumors und lindert die Beschwerden.

Der weit überwiegende Teil der Prostatakarzinome spricht zunächst auf die Hormontherapie an (80-90%), erkennbar an einem Rückgang der Beschwerden, einer Verkleinerung des Tumors und dem Abfall des PSA-Werts.

Die Prognose hängt vor allem vom Tumorstadium und dem Ausmaß der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose ab, wahrscheinlich auch vom anfänglichen PSA-Wert, dem Gleason-Score (s. Klassifikation), dem Gesamtvolumen der Metastasen und dem Vorhandensein von Knochenbeschwerden. Eine Abschätzung der Prognose ist mit Nomogrammen möglich.

Anmerkung: Insbesondere die Empfehlungen zum Einsatz der Methoden und ihre Ergebnisse beziehen sich auf die neueste Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU: Guidelines on Prostate Cancer, 2007/2008).

Autoren: Prof. Dr. med. J. Sökeland und Dr. med. Hubert E. Weiß, 12.03.2009

Nächster Abschnitt: Chemotherapie des Prostatakarzinoms