Sequenztherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Schreitet eine Prostatakrebserkrankung trotz einer medikamentösen Kastration mittels Hormontherapie voran, kommen verschiedene Behandlungsoptionen infrage.

Trotz zunächst erfolgreicher Behandlung eines Prostatakarzinoms mit einer Therapie, welche die männlichen Geschlechtshormone (Androgene) auf das sogenannte Kastrationsniveau senkt, kann der Tumor im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen die Androgendeprivationstherapie (ADT) entwickeln und die Erkrankung weiter voranschreiten. Ein solches kastrationsresistentes Karzinom (CRPC) erkennt man an einem Anstieg des PSA-Wertes bei bestehendem niedrigen Testosteronspiegel (Kastrationsniveau), an neuen Beschwerden des Patienten oder an neuen Tochtergeschwülsten (Metastasen). Zur Behandlung kommen bewährte sowie neue Therapieoptionen in Betracht. Da diese je nach Krankheitsstadium und Erfolg meist nacheinander eingesetzt werden können, spricht man auch von Sequenztherapie.

Abirateron und Enzalutamid

So empfiehlt die aktuelle Leitlinie zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms zur sogenannten Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) neben der Chemotherapie unter anderem den neueren Wirkstoff Abirateron, der die Bildung von Androgenen hemmt. In der deutschen Leitlinie zwar noch nicht vermerkt, aber ebenfalls zur Erstlinientherapie zugelassen und entsprechend in die aktuelle europäische Leitlinie aufgenommen, ist zudem Enzalutamid – ein neuer Androgenrezeptor-Blocker. Beide Wirkstoffe können zudem auch wieder zur Zweitlinientherapie nach Chemotherapie eingesetzt werden.

Fraglich ist, welche Reihenfolge der Medikamente die bessere ist (eine Kombination ist nicht zugelassen). Zwar gibt es auf diese Frage keine eindeutige Antwort, ersten Studien zufolge zeigt sich jedoch ein leichter Vorteil bzgl. des längeren Überlebens für die Sequenz Abirateron vor Enzalutamid. Ob sich diese bewährt, müssen weitere Studien zeigen.

Dazu kommt, dass sich die Therapieentscheidung immer auch an der Dynamik der Erkrankung, der Präferenz des Patienten, an seiner Lebenserwartung, seinen Symptomen sowie an seinem allgemeinen Gesundheitszustand orientieren sollte.

ADT beibehalten

Auch wenn das Fortschreiten der Krebserkrankung darauf hinzudeuten scheint, dass eine ADT nicht länger wirksam und somit überflüssig ist, sollte diese auch während der weiteren Sequenztherapie des CRPC weitergegeben werden – sowohl in Kombination mit einer Chemotherapie als auch mit Abirateron bzw. Enzalutamid. Grundlage für diese Empfehlung für eine ADT als Rückgrat der Behandlung ist die Erkenntnis, dass die zusätzliche ADT dazu beitragen kann, die Unterdrückung der Androgene aufrechtzuerhalten. Weitere Studien zur Effektivität und Sicherheit von Kombinationstherapien sind jedoch notwendig.

Möglicher Biomarker

Interessant für den künftigen Einsatz von bestimmten Therapien könnte auch die genetische Veranlagung der Patienten sein. Im Fokus der Forschung zum CRPC steht deshalb der Androgenrezeptor (AR). Dessen Reaktivierung wird u. a. für mögliche Resistenzen, auch gegen Abirateron und Enzalutamid verantwortlich gemacht. So fehlt der sogenannten Splice-Variante V7 (AR-V7) des Rezeptors genau derjenige Teil, der das Ziel der Wirkstoffe ist. Entsprechend sprechen Patienten, bei denen AR-V7 in zirkulierenden Tumorzellen nachgewiesen werden kann, schlechter auf die jeweilige Therapie an als Patienten ohne die Rezeptor-Variante. Auch hatten die AR-V7-Patienten schlechtere Ergebnisse bzgl. des Überlebens ohne Fortschreiten der Erkrankung bzw. des Gesamtüberlebens.

Dafür zeigen die aktuellen Studienergebnisse, dass im Gegensatz früherer Annahmen AR-V7-positive Patienten sogar empfindlicher für die Behandlung mit Taxanen sind. Dazu zählt Docetaxel – der Hauptwirkstoff zur Chemotherapie. Das bedeutet, dass der AR-V7-Status künftig als Basis für die Wahl für oder gegen eine Therapie dienen könnte: Bei Positivität käme eher eine Chemotherapie, bei Negativität eher eine Abirateron- oder Enzalutamid-Therapie infrage. Auch bei der Entscheidung für eine Zweitlinientherapie könnte dieser Test eine Rolle spielen. Dazu sind weitere Studien geplant.

Quellen:

  • Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe e. V. (DKH) (Hrsg.): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms. Version 3.1, 2014
  • Mottet N et al., Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology (EAU), European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) and International Society of Geriatric Oncology (SIOG).  März 2016
  • Antonarakis ES et al., 2016 ASCO Annual Meeting, Poster Board 269, J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5012)
  • Antonarakis ES et al., 2016 ASCO Annual Meeting, Poster Board A4, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 7; abstr 138)
  • Merseburger AS et al., World J Urol 2015; 33: 1079-85
  • Bild: © stockWERK/Fotolia

Autorin: Anne Göttenauer, 30.08.2016